Отключение генов, вызывающих рак мозга у детей, на самых ранних стадиях

Генетический анализ клеток развивающихся тканей головного мозга у новорожденных мышей и лабораторные модели рака головного мозга позволили учёным обнаружить молекулярную причину развития чрезвычайно агрессивного, смертельного и устойчивого к лечению рака головного мозга — глиобластомы.

Это красочное микроскопическое изображение помогает выявить присутствие генов и белков в развивающихся глиальных клетках мозга мыши. Изображение дополняет обширный клеточный анализ, который учёные использовали для поиска новых молекулярных мишеней терапии агрессивного и смертельного рака глиобластомы на самых ранних стадиях. Результаты исследований сообщаются в журнале Cell Stem Cell. Фото предоставлено: Детский медицинский центр Цинциннати.

Опубликованные в журнале Cell Stem Cell результаты демонстрируют, как в анализах единичных клеток была выявлена субпопуляция клеток, находящихся в зоне риска для образования глиобластомы. Это ранние примитивные клетки-предшественники олигодендроцитов головного мозга или pri-OPC (primitive oligodendrocyte progenitor cells), как называет их К. Ричард Лу (Q. Richard Lu), доктор наук, ведущий исследователь и научный руководитель Центра опухолей головного мозга при Детском медицинском центре Цинциннати.

Полученные данные свидетельствуют о том, что перепрограммирование примитивных предшественников олигодендроцитов в состояние стволовых клеток играет важную роль в стимулировании развития глиобластомы. Первичная молекулярная мишень исследователей — белок Zfp3611 — запускает биологические процессы здорового раннего развития мозга у мышей, но иногда вместо этого помогает стимулировать опухолевый процесс. Это открытие даёт возможность выяснить, смогут ли новые терапевтические подходы остановить развитие глиобластомы в самом начале первичного образования и рецидива, сообщил Лу.

Исследователи выяснили, что нарушение регуляции Zfp3611 — белка, связывающего вместе разные РНК, — заставляет клетки-предшественники нервной линии расти так быстро, что они приобретают свойства быстрорастущих стволовых клеток, превращающихся в раковые. Это наглядно видно на примере менее развитых примитивных предшественников олигодендроцитов. Открытие дало исследователям новую идею.

«Когда мы использовали небольшие молекулы, вмешивающиеся в РНК, для ингибирования экспрессии гена Zpf3611 в клетках глиальных опухолей мыши и человека, скорость роста и распространения клеток глиомы значительно снижалась, — объясняет Лу. — У мышей с глиобластомой генетический нокаут Zpf36l1 значительно увеличивал продолжительность жизни животных».

Транскриптомика отдельных клеток

Исследователи использовали транскриптомику отдельных клеток в качестве основы для своего исследования. Это позволило им идентифицировать и сравнить все молекулы РНК в каждой развивающейся глиальной клетке мозга и развивающейся клетке раковой глиобластомы. Анализ включал различные популяции переходных олигодендроцитов, особенно ранних pri-OPC, и клеток-предшественников астроцитов, которые обеспечивают быстрый рост глиобластомы.

Учёные утверждают, что их исследование важно, потому что до разработки технологий анализа отдельных клеток было крайне трудно изучить разнообразные по типу и генетическому строению клетки мозга, которые вызывают глиобластому высокой степени злокачественности.

Чтобы выяснить, применимы ли их наблюдения на мышиных моделях к образованию опухолей головного мозга человека, исследователи также проанализировали транскриптомику отдельных человеческих опухолевых клеток, пожертвованных пациентами. Они обнаружили сходные популяции и генетические признаки в клетках-предшественниках олигодендроцитов человека. Клетки регрессировали до менее развитого митотического состояния и приобретали характеристики быстрорастущих стволовых клеток мозга, что и служило основой для онкогенеза.

Доклинические исследования

Исследователи подчеркнули, что их данные были получены на мышах и других лабораторных моделях рака головного мозга, поэтому пока неизвестно, будут ли результаты использованы в лечении пациентов. Они уверены, что исследование даёт важные подсказки для борьбы с раком, который обычно смертелен, в том числе у маленьких детей.

Теперь, когда Лу и его коллеги знают, что блокирование функции Zfp36l1 в клетках глиомы, образующихся из примитивных предшественников олигодендроцитов, ингибирует рост глиобластомы на лабораторных моделях, они намерены двигаться дальше. Они хотят найти эффективный способ медицинского использования того, что они называют новой потенциальной уязвимостью для болезни, которая до сих пор была непобедимой. В будущем предстоит большая работа над специфическими терапевтическими агентами, которые могли бы более точно и эффективно воздействовать на Zfp3611 в клетках мозга, чтобы предотвратить их превращение в раковые.

Источник: www.sciencedaily.com