Американские учёные заполняют белые пятна в работе гена TP53

Ген TP53 на протяжении длительного времени остаётся объектом исследований онкологов, поскольку в своём нормальном варианте («дикого типа») является онкосупрессором, то есть подавляет развитие рака. Известно также, что мутации гена TP53 приводят к экспрессии мутантного белка р53 и могут способствовать образованию нескольких типов рака. До сих пор исследователи пытались найти  механизмы этого процесса и способы влияния на него. На сегодняшний день изучено, что белок р53 может связываться со многими другими белками. Команда учёных из Университета Висконсин-Мэдисон обнаружила такой белок-фермент, который, вероятно, действует в качестве ключевого регулятора белка р53. Исследователи считают, что результаты, опубликованные в журнале Nature Cell Biology, вдохновят на новые идеи по разработке и назначению лекарств для восстановления нормальной функции белка р53.

Фермент носит название PIPK1-альфа, он начинает действовать, когда клетки подвергаются сильному стрессовому стимулу. В свою очередь белок р53 также активируется в ответ на сигналы об отклонениях от нормы процессов восстановления ДНК и о наличии повреждений генетического аппарата, приводя либо к ускорению процессов репарации, либо к апоптозу. Если в клетке присутствует мутантный белок р53, повреждения не устраняются.

Согласно заявлению исследователей, фермент продуцирует липидный «мессенджер», который провоцирует связывание мутантного белка р53 с белками теплового шока, приводя к развитию агрессивных форм рака.

Исследователи были несколько удивлены открытием, потому что PIPK1-альфа в основном определяется в клеточных мембранах, а мутантный р53 наносит большую часть повреждений в клеточном центре. Тем не менее, они показали, что, если нарушить путь фермента, то можно предотвратить накопление мутантного белка р53 и повреждение клеток.

Интенсивный исследовательский интерес к белку р53 привёл к значительным инвестициям в разработку таргетных методов лечения. Так, в 2017 году компания PMV Pharma привлекла венчурный капитал на сумму более 100 миллионов долларов США для разработки низкомолекулярных лекарств, предназначенных для восстановления нормального функционирования мутантного p53 без повреждения здоровых тканей.

Исследователи из Университета Висконсина в настоящее время занимаются поиском потенциальных ингибиторов PIPK1-альфа. Винсент Кринс, доктор медицинских наук, профессор в Университете Висконсина отмечает, что, несмотря на принадлежность TP53 к наиболее часто мутирующим генам при раке, до сих пор нет таргетных препаратов для р53. «Наше открытие этого нового молекулярного комплекса указывает на несколько различных способов таргетного воздействия на р53, включая блокирование киназ или других молекул, связывающихся с р53», — рассказывает учёный.

Мутации гена TP53, обнаруживаемые в опухолевой ткани, являются соматическими. Напомним, что в настоящее время уже доступен анализ герминальных мутаций в гене TP53, который помогает выявить предрасположенность к онкологическим заболеваниям, а также информативен в диагностике наследственных опухолевых синдромов, в том числе Ли-Фраумени (LFS).

Источник: журнал Nature Cell Biology