«Лечение рака электричеством…»

«Слишком оригинально, чтобы быть правдой?» спустя 3 года. Похоже, все-таки правда!

И снова вести из FDA заставили нас обратиться к ранее опубликованным новостям из мира онкологии, которые когда-то представлялись нам крайне интересными и перспективными, но при этом остались не замечены.

В феврале 2016 года на сайте и в газете RUSSCO мы опубликовали статью «Лечение рака электричеством... Слишком оригинально, чтобы быть правдой?», посвященную, как нам казалось, появлению принципиально нового метода лечения злокачественных опухолей. Немного напомним ее содержание.

В 2012 году совершенно незаметно для широкой онкологической общественности появился новый метод терапии, потенциально претендующий на небольшую революцию в области лечения злокачественных опухолей. Сдержанная реакция онкологов на обнародование первых результатов исследований этого метода была предсказуема, ибо слишком уж он отличался от всех ранее известных подходов, а его «теоретическая база» не укладывалась в наше сознание, привыкшее к трем основным доступным методам лечения опухолей (лекарственная терапия, хирургия и различные методы контактной абляции, лучевая терапия).

Новый же метод предусматривал использование для лечения злокачественных новообразований низкоинтенсивных переменных электрических полей, способных нарушать образование и функционирование веретена деления, а также вызвать направленное смешение внутриклеточных субстратов и органелл [1]. За избирательность же действия полей отвечал «правильный» подбор их частоты и интенсивности с учетом опухоли и окружающих ее тканей. Как показали дальнейшие исследования, избирательность метода действительно оказалась на высоте, т.к. этот метод лечения был практически лишен побочных эффектов, характерных для других видов противоопухолевой терапии [2].

В качестве первой мишени для нового метода разработчики выбрали глиобластому – практически всегда фатальную опухоль головного мозга, с очень ограниченным арсеналом доступных лечебных опций [3]. Несмотря на то, что стандартная терапия позволяет продлить жизнь больных глиобластомой, она практически никогда не приводит к излечению, медиана выживаемости составляет 12-18 месяцев, а 5-летняя выживаемость не превышает 10% [4, 5].

Как ни странно, в отличие от большинства «привычных» инновационных методов локального и лучевого лечения, перед внедрением в клиническую практику эта методика была подвергнута рандомизированным клиническим испытаниям для сравнения с ранее существовавшими подходами. Терапевтическое устройство, генерирующее «противоопухолевые» электрические поля (TTF – tumor treating fields) впервые было испытано при лечении больных рецидивами глиобластомы и сопоставлено с терапией по выбору лечащего врача.

Несмотря на то, что основные результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы: медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) больных, использовавших генератор электрических полей, составила 2,2 месяца против 2,1 месяца в контрольной группе (р=0,16),при использовании электрических полей объективные ответы (полная и частичная ремиссия) наблюдались значимо чаще – 15% против 9,6% в контрольной группе. Все три пациента, достигшие полной ремиссии (крайне редкая ситуация у больных с рецидивами глиобластомы), были из группы экспериментальной терапии. Лечение хорошо переносилось, побочные эффекты в основном были представлены кожными реакциями в области наложения электродов. Несмотря на достаточно скромные результаты исследования, учитывая крайне ограниченные возможности лечения подобных больных, устройство все же получило одобрение FDA для клинического применения [6] и в качестве возможной лечебной опции было включено в рекомендации NCCN, хотя и с категорией 2В.

Однако история имела продолжение. В 2014 году на ежегодной конференции нейроонкологов были доложены промежуточные результаты многоцентрового рандомизированного исследования III фазы, оценивавшего эффективность и безопасность использования электрических полей в качестве компонента стандартной адъювантной терапии глиобластом (параллельно с приемом теомозоломида) [7].

Исследование было преждевременно остановлено в силу явного преимущества экспериментальной группы: медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,1 мес. в экспериментальной группе против 4,0 мес. в группе монотерапии теомозоломидом (HR=0,63; P=0,001), общая выживаемость составила 19,6 против 16,6 мес. соответственно (HR=0,75; P=0,034). В течение 2 лет и более были живы 43% пациента, получавших комбинированное лечение, против 29% у больных, получавших только темозоломид. В последующем результаты исследования были в журнале американской медицинской ассоциации JAMA [8].

Однако и эти результаты оказались не очень заметны в нашей стране, что, возможно, связано с отсутствием пристального интереса к лечению опухолей ЦНС у большинства специалистов. Однако новости, недавно пришедшие из FDA, похоже, свидетельствуют о том, что у данной методики есть перспективы и при гораздо более «привычных» опухолях, ранее также перспектив практически не имевших. Использование электрических полей оказалось первым за последние 15 лет новым методом лечения, зарегистрированным FDA для терапии мезотелиомы (напомним, предыдущая регистрация по показанию «мезотелиома плевры» была дана FDA пеметрекседу в далеком 2004 году).

FDA одобрило использование электрических полей (генерируемых устройством NovoTTF-100a L'System, Novocure) в комбинации с пеметрекседом и платиносодержащей терапией в качестве первой линии лечения нерезектабельной мезотелиомы плевры в конце мая 2019 года [9] на основании результатов проспективного несравнительного исследования STELLAR, в котором приняли участие 80 больных нерезектабельной мезотелиомой плевры, ранее не получавших системного лечения [10]. В рамках исследования пациенты получали до 6 циклов стандартной комбинированной химиотерапии (препараты платины плюс пеметрексед) совместно с ежедневным, длительным использованием генератора лечебных электрических полей на протяжении как минимум 18 часов в день. Как и при глиобластоме, терапия подразумевала использование носимого генератора полей, которые «подавались» через специальные электроды, фиксируемые к телу в области опухолевого поражения.

После окончания химиотерапии у больных, не имеющих прогрессирования, на усмотрение исследователей терапия с использованием устройства могла быть продолжена.

Среди всех больных, включенных в исследование, медиана общей выживаемости составила 18,2 месяца, значительно различаясь в зависимости от гистологического подтипа – 21,2 месяца у больных с эпителиоидным вариантом болезни (n=53) против 12,1 месяца при других подтипах. Более половины больных (62%) были живы на протяжении года и более с момента начала терапии. Частота ремиссий составила 40% (все частичные), дополнительно у 57% больных была отмечена стабилизация заболевания, медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,6 месяца. При этом использование устройства не приводило к развитию дополнительной токсичности, как и в случае с глиобластомой большинство побочных эффектов ограничивалось незначительно выраженной местной реакцией в зоне наложения электродов.

Безусловно, исследование нельзя назвать обладающим высоким уровнем доказательности в силу отсутствия группы сравнения, и, в отличие от ситуации с глиобластомой, данный метод лечения пока не вошел в рекомендации NCCN для злокачественной мезотелиомы (во всяком случае, появление этой опции в мае 2019 не привело к пересмотру рекомендаций, последняя версия которых на настоящий момент датируется апрелем). Однако необходимо отметить, что в регистрационном исследовании пеметрекседа в комбинации с цисплатином при мезотелиоме плевры [11] медиана общей выживаемости составила лишь 12,1 месяца, а медиана выживаемости без прогрессирования 5,7 месяца, что примерно в полтора раза меньше, чем медианы, достигнутые при добавлении терапии электрическими полями к химиотерапии в рамках исследования STELLAR. С учетом крайне ограниченного выбора лечебных опций, хорошей переносимости терапии подобные различия, хоть и полученные при непрямом сравнении, позволили FDA зарегистрировать этот вариант терапии. Ну а нам надеяться на появление дополнительной опции для лечения этой непростой группы пациентов. Хотя, как ни жаль, для российских пациентов пока она недоступна даже при глиобластоме, где уровень доказательности исследований гораздо выше (в нынешней версии рекомендация NCCN использование электрических полей при глиобластоме носит первый уровень доказательности).

Ссылки:

1. Kirson ED, Gurvich Z, Schneiderman R, Dekel E, Itzhaki A, Wasserman Y, ... & Palti Y. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer research. 2004; 64 (9): 3288-3295.

2. Pless Miklos and Uri Weinberg. Tumor treating fields: concept, evidence and future. Expert opinion on investigational drugs, 2011; 20.8, 1099-1106.

3. Stupp R, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. New England Journal of Medicine. 2005; Vol.352, №10, P.987-996.

4. Deen DF, Chiarodo A, Grimm EA, et al. Brain Tumor Working Group Report on the 9th International Conference on Brain Tumor Research and Therapy. Organ System Program, National Cancer Institute. J Neurooncol. 1993; 16: 243-272.

5. McLendon RE, Halperin EC. Is the long-term survival of patients with intracranial glioblastoma multiforme overstated? Cancer. 2003; 98: 1745-1748.

6. www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf10/P100034c.pdf

7. Stupp R, Wong E, Scott C, et al. Interim analysis of the EF-14 trial: a prospective, multicenter trial of NovoTTF-100A together with temozolomide compared to temozolomide alone in patients with newly diagnosed GBM. Presented at: 19th Annual Meeting of the Society for Neuro-Oncology; November 13-16, 2014: Miami, FL.

8. Stupp R, Taillibert S, Kanner AA, Kesari S, Steinberg DM, Toms SA, ... & Barnett GH. Maintenance therapy with tumor-treating fields plus temozolomide vs temozolomide alone for glioblastoma: a randomized clinical trial. JAMA, 2015; 314(23): 2535-2543.

9. www.fda.gov/medical-devices/recently-approved-devices/novottftm-100l-system-h180002

10. Ceresoli GL, Aerts J, Madrzak J, et al. STELLAR: Final results of a phase 2 trial of tumor-treating fields with chemotherapy for first-line treatment of malignant pleural mesothelioma. 2019 Multidisciplinary Thoracic Cancers Symposium. Abstract 4. Presented March 14, 2019.

11. Vogelzang N, Rusthoven J, Symanowski, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol. 2003; 21: 2636-2644.

Автор:

Жуков Николай Владимирович, Руководитель отдела междисциплинарной онкологии ФГБУ «НМИЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д.Рогачева», доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии РНИМУ им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, г. Москва.