Агрессивный ген, или История одного открытия

Словами «гены» и «генетика» сегодня никого не удивишь. Но в конце ХХ века знакомство учёных с новым геном с неблагозвучным названием HER2 помогло в корне изменить подход к лечению болезни под названием «рак молочной железы».

Для многих пациенток диагноз перестал быть приговором. Более того, зловредный ген оказался причастен и к некоторым другим онкологическим заболеваниям. Как же учёным удалось найти — и во многих случаях обезвредить — эту мельчайшую, но опасную для жизни «поломку» в организме?

Об истории открытия рассказал американский профессор Дэннис Слэмон — один из основоположников таргетной терапии рака.

– РМЖ — одно заболевание или целый спектр?

– При лечении рака молочной железы традиционными методами результаты у пациенток были весьма неодинаковы и неоднозначны. Варьировались они очень сильно. Именно этот факт и стал «отправной точкой» для поиска новых методов лечения. Требовался новый подход, однако над нами доминировало прошлое, и мы по-прежнему исходили из того, что «один размер подходит всем».

Нам потребовалось много лет, чтобы уйти от подхода «единый размер для всех». Но со временем пришло понимание: рак молочной железы — не одна-единственная болезнь, а целый спектр заболеваний. Организм преобразует здоровую клетку в злокачественную самыми разными индивидуальными путями.

Все начинается с генов

В 1986 году специалисты Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе, где профессор Д. Слэмон возглавляет отдел онкологии/гематологии, исследовали гены, регулирующие рост опухолей. К работе генетиков подключились и онкологи. Получив клинические образцы, они стали изучать опухоли человека уже с новой, генетической точки зрения. И начали со сравнения ДНК, РНК и белков в ткани новообразования и окружающих здоровых тканях.

Конечно, тридцать лет назад в распоряжении Дэнниса Слэмона и его коллег не было современных технологий, и тогда учёные могли создать лишь основной профиль молекулы. Но и этого оказалось достаточно, чтобы сделать открытие века: был впервые выявлен ген HER2 (human epidermal growth factor receptor 2 — рецептор человеческого эпидермального фактора роста).

С геном HER2 связаны 20–25% случаев рака молочной железы. «Поломка» в этом сегменте нередко сопровождает и другие онкозаболевания — рак яичников, рак слюнных желез и рак желудка.

Генетический не значит «наследственный»

– Весь рак имеет генетическую природу. Но это не значит, что весь рак наследуется. На самом деле наследуется только незначительная часть случаев онкологии — 10–15 процентов. Однако у всех раковых заболеваний в основе лежат погрешности и ошибки, которые возникли при делении клетки.

И, конечно, мы увеличиваем количество ошибочно воспроизведённых ДНК, отдаваясь вредным привычкам и подвергаясь воздействию радиации. Всё это повышает вероятностью ошибочного реплицирования и, в конечном счёте, запускает процесс образования рака.

Болезнь под микроскопом

– Мы использовали одинаковое количество ДНК в ряде клеточных линий, но сигнальные показатели рака оказались очень различными. Была обнаружена амплификация гена HER2 — слишком много копий отдельного участка, и каждая из копий содержала этот критический ген. На 13 клеточных линиях мы амплифицировали раковые клетки, чтобы воссоздать в лабораторных условиях то, что происходит в теле пациента. И обнаружили эту картину.

Молекулярные данные сопоставили с клиническими. Оказалось, что ген HER2 — это значимый прогностический фактор. А HER2-положительная опухоль — это не только худший исход, но и больший метастатический потенциал. При этом восстановление после удаления опухоли тоже происходит труднее.

Когда «поломки» на этом участке ДНК не наблюдалось, «средняя арифметическая» выживаемость у пациенток составляла 6-7 лет с момента постановки диагноза. При сверхэкспрессии гена пациентки погибали через 3 года и даже раньше.

Разработанное учёными моноклональное антитело «анти-HER2» даже в самой высокой дозе оказалось безопасным для пациента. Обнаружился и другой факт: лекарство совместимо с химиотерапией, а также другими противоопухолевыми препаратами. Прогноз лечения удалось улучшить почти на 70%. Представляете, что значат эти цифры для человека, который ещё вчера считал себя обречённым?

В ходе клинических исследований, проводившихся в конце 1990-х годов, две трети пациентов перешли из контрольной группы в экспериментальную. Исследователи разрешили этот шаг из этических соображений — ведь эксперимент для многих был единственным шансом спасти жизнь.

Результаты исследований позволили одобрить новую методику.

И вновь о гормонах

Рецептор эпидермального фактора роста содержат лишь 20–25% всех раковых опухолей молочной железы. Большинство случаев этого заболевания (65%) — это гормон-положительные опухоли, содержащие рецепторы, чувствительные к эстрогенам и прогестеронам.

Для таких пациентов найден свой таргетный препарат — селективный ингибитор циклинзависимой киназы.

– Циклинзависимые киназы участвуют в регулировании клеточного цикла. Они необходимы для клеточного деления. Пути их взаимодействия очень сложны, но без этих киназ нормального деления не бывает. Наука занялась ими очень давно, и ингибиторы тоже были разработаны очень давно. Но проблема заключалась в том, что это были препараты широкого спектра. Они подавляли весь пул внутриклеточных киназ — порядка 15, а это было избыточно и сопровождалось повышенной токсичностью препаратов.

Тотальный эффект

Удача или неудача в разработке таргетного препарата зависит от молекулярных мишеней. Некоторые из этих мишеней являются полиорганными (поэтому, например, ген HER2 играет важную роль при раке желудка). Иногда сигнальные пути, на которые должно подействовать лекарство, присутствуют не в нескольких органах, а повсеместно. Тогда так называемая таргетная терапия будет подавлять все клетки поголовно.

Частный случай этого — побочные эффекты иммуноонкологии как направления в таргетной терапии. Желаемое действие на рост опухоли может сопровождаться также системным воздействием на весь организм, а именно аутоиммунными поражениями у некоторых пациентов (такими как ревматоидный артрит, аутоиммунный колит, аутоиммунный гепатит).

На сегодня эффективность и безопасность иммунотерапии подтверждена и применяется при 25 видах рака, среди которых меланома, рак лёгкого, рак почки и некоторые виды рака толстой кишки.

– Конечно, иммунотерапия рака — это прорыв и новая эра в онкологии. Разработчики ингибиторов контрольных точек даже получили в этом году Нобелевскую премию. Но всё-таки на текущий момент иммунопрепараты помогают только ограниченному количеству пациентов, и врач всегда помнит также о других эффектах этих препаратов — о воздействии на иммунную систему в целом.

Двойной контроль

– Когда, наконец, был создан селективный ингибитор CDK 4/6, и мы стали испытывать в лаборатории этот новый ингибитор, то оказалось, что он активно подавляет рост опухолей гормон-положительных и одновременно отрицательных по рецептору эпидермального фактора роста.

Стартовое исследование на 12 пациентках показало, что рост опухоли останавливается, а у некоторых она уменьшается в размерах — происходит регресс. У одной из участниц новообразование исчезло полностью.

После получения таких данных FDA (Food and Drug Administration) одобрила более крупный эксперимент, в котором было уже 165 участниц. Ответ на лечение был таков, что период контроля над опухолью удвоился: вместо привычных 10 месяцев он продлился до 20.

Третье исследование, уже на 660 пациентках, было международным — в нём приняли участие в том числе и российские медицинские центры.

Одновременно клинические испытания успешно прошли ещё два ингибитора циклинзависимой киназы. Сегодня лечение онкозаболеваний начинают именно с таких препаратов (а не с химиотерапии, как раньше). Если же таргетная терапия не даёт желаемого результата, врачи вынуждены переключиться на химиопрепараты. Такое тоже возможно.

Памятка врачу-онкологу

– Есть абсолютно обязательный для врача алгоритм — каждый случай рака молочной железы нужно проверять на наличие эстрогеновых рецепторов, прогестероновых рецепторов и рецепторов эпидермального фактора роста. Без этих исследований нельзя! Если рецепторы обнаружены, необходимо обязательно добавить терапию для воздействия на них. При таком подходе эффект от лечения будет намного лучше. И эту рекомендацию нельзя игнорировать.

Еще один важный момент: пациент должен сообщать своему врачу о любом отклонении, любом новом симптоме, любой новой жалобе. Это стандартно и необходимо.

Беседовала Екатерина Алтайская