Осечки таргетных препаратов: почему врачи не отказываются от «химии» и лучевой терапии

Новые таргетные препараты регулярно выходят на рынок лекарственных средств противоопухолевого лечения. Они прицельно «бьют» только в одну мишень – мутантный белок раковой клетки, не разрушая при этом здоровые клетки человеческого организма. Однако даже такое мощное и прицельное «оружие» дает осечки. Почему это происходит? Какие побочные эффекты есть у таргетных препаратов? В каких случаях нужно продолжать лечение, несмотря на видимость роста опухоли? Что обязательно должен знать врач и пациент перед назначением таргетных препаратов? Ответы на эти вопросы дал руководитель Института онкологии ЕМС Мануэль Руис-Эчарри.

Доктор Руис, давайте сначала разберемся в терминах. Что такое таргетная терапия? Что является для нее таргетом, мишенью?

Таргетная терапия – это препараты, которые воздействуют на белки раковых клеток. Эти белки и есть таргеты, или – мишени. В генах раковых клеток присутствуют мутантные гены, которые производят мутантные белки. Таргетные препараты нацелены именно на них. Задача – затормозить рост опухоли.

Объясните, пожалуйста, механизм действия таргетных препаратов

Есть пять основных функций таргетных лекарственных средств. Во-первых, они могут доставлять лекарство внутрь опухолевых клеток. Во-вторых, они могут препятствовать росту кровеносных сосудов, которые питают опухоль. В-третьих, они могут блокировать белки внутри раковой клетки, синтез которых приводит к росту новообразования. В-четвертых, препараты могут действовать на белки-рецепторы на поверхности раковой клетки и те будут давать опухоли ложный сигнал, таким образом, рост опухоли приостановится. В-пятых, таргетные препараты могут стимулировать клетки собственной иммунной системы пациента, чтобы организм сам боролся с заболеванием. Иммунотерапия в целом – это препараты, стимулирующие защитные функции организма, некоторые из них относятся к таргетным.

Если таргетный препарат действует только на один белок, насколько терапия токсична для организма в целом? Можно ли вообще говорить о ее токсичности?

Изначально врачи и некоторые исследователи думали, что этот вид терапии не будет токсичен вовсе. Ведь препараты действуют только на раковые клетки, не затрагивая здоровые ткани, в отличие от химиотерапии, которая разрушает и те, и другие. Однако и у таргетных лекарств есть свои побочные эффекты. У пациента может развиться воспаление печени, которое приводит к повышению печеночных ферментов или воспаление желудочно-кишечного тракта, которое приводит к диарее. Но для опытного врача некоторые побочные эффекты говорят о том, что терапия действует. Например, когда мы видим у пациента акнеподобные кожные реакции. Такое может происходить при лечении рака легких препаратом эрлотиниб. Другой пример – повышенное артериальное давление как побочный эффект применения бевацизумаба для лечения колоректального рака или рака легких. Теоретически, если мы видим у пациента, не страдающего гипертонической болезнью повышение артериального давления, значит, можно сказать, что лечение действует!

В научном мире активно идет поиск белков и генов - потенциальных мишеней для таргетной терапии. Как вы можете оценить скорость перехода научных разработок в клиническую практику? Как быстро научное достижение становится доступным пациентам?

Временной промежуток между открытием молекулы и созданием препарата на ее основе с каждым годом уменьшается, это факт. Но наша задача, задача врачей – правильно определять, в какой группе пациентов новый таргетный будет эффективен.

Какие методы используются, чтобы определить эти группы? Что врачу нужно знать перед назначением таргетных препаратов?

Тщательно изучается материал биопсии злокачественной опухоли или послеоперационный материал. Первоочередная задача – это определить конкретную мутацию конкретного гена. Чаще всего поиск ведут в генах NRAS, KRAS, BRAF – мутации в них в большинстве случаев ведут к развитию колоректального рака, рака легких, меланомы. Также важно определить уровень экспрессии PD-L-1, этот показатель необходим для назначения иммунотерапии. В целом можно сказать так: чтобы назначить таргетную терапию, нам сначала нужно найти мутантный белок, цель, на которую терапия будет направлена. Мы можем предложить пациенту исследование экзома (экзом – гены, кодирующие белки) методом секвенирования нового поколения (next generation sequencing), а также исследование РНК и определенных белков, чтобы получить полную картину опухоли. При генетическом тестировании важную роль играет опыт лаборатории. Есть случаи, когда секвенируют полный экзом, но не находят существующие патогенные мутации. Лаборатории с большим опытом работы, владеющие технологиями, могут обнаружить любую мутацию. Конечно, такой комплексный подход к диагностике применяется не везде, а только в референсных центрах, в центрах с большим опытом лечения онкологических заболеваний. Потому что мало только секвенировать опухоль, то есть, прочитать нуклеотидную последовательность, надо еще правильно интерпретировать результаты исследования и по ним назначить эффективное лечение.

Видите ли вы увеличение таргетных препаратов на рынке?

В последние годы особенно развивается иммунотерапия. Появляются также препараты, которые, можно сказать, меняют прогнозы пациентов. Например, при метастатическом раке молочной железы с HER-2 положительным статусом еще недавно средний прогноз выживаемости был 15 месяцев. Сейчас таргетные препараты дают возможность улучшить прогноз до 57 месяцев. При трижды негативном раке молочной железы раньше выживаемость была чуть меньше года. Но появился иммунотерапевтический препарат, направленный на белок PD-L-1, и прогноз выживаемость даже при высокой экспрессии этого белка повысился до 25 месяцев. Сейчас и у производителей лекарственных препаратов, и у научных работников высок интерес к персонализированной медицине, к тому, чтобы найти индивидуальные подходы для лечения конкретной опухоли.

Выживаемость – это крайне важный показатель, но есть ещё качество жизни пациента. Как больные переносят это лечение?

Наше сегодняшнее преимущество состоит в том, что мы хорошо знаем, как управлять побочными эффектами от лечения. Например, мы используем антибиотики для лечения вторичной инфекции кожи, связанной с применением некоторых препаратов, и антигипертензивные средства для снижения артериального давления. Таким образом мы улучшаем качество жизни пациента. При таргетной терапии важно правильно распознать все побочные эффекты.

Может ли таргетная терапия заменить химиотерапию или лучевую? Какие ее перспективы вы видите?

Мы комбинируем разные типы лечения по нескольким причинам. Главная – это недостаточность информации о мутантном белке в конкретном случае. Для применения таргетной терапии нам обязательно нужна мишень, если мы ее не знаем, нет смысла назначать препараты. Но бывает, что мы не видим эффективности таргетной терапии даже при правильно определенной мишени. Также не редки случаи, когда на первых этапах лечение действует, но затем опухоль приобретает резистентность, т.е. устойчивость к лечению. Поэтому сейчас для оптимального лечения онкологических заболеваний необходим комбинированный подход: хирургическое вмешательство и таргетная, лучевая и гормональная терапии.

Почему так получается: мишень есть, а эффекта от лечения нет? В чем причина? Не та мишень или не то оружие?

Скорее всего, дело в мишени. Возможно, в опухоли есть другая мутация, которая нам неизвестна, и, хотя мы бьем по определенной мишени, лечение не приносит эффект.

Есть ли способ избежать этого? Можно ли заранее изучить все мутации?

Теоретически, если известна мутация, то должно быть лечение, которое на нее действует. Но на практике не всегда так происходит. Заранее спрогнозировать со стопроцентной вероятностью эффект от таргетной терапии невозможно. Например, при колоректальном раке мутация белка KRAS делает препарат цетуксимаб неэффективным. Случается, что возникает новая мутация, которая еще не изучена, и именно она не дает опухоли отвечать на лечение.

Получается, что даже после генетического исследования методом NGS пациент не может быть на 100% уверен в эффективности таргетной терапии?

Секвенирование экзома может дать много ответов, но науке до сих пор неизвестны все мутации, которые могут возникнуть в раковой опухоли и влиять на эффективность лечения. Немаловажно, что раковые клетки в ряде случаев развивают резистентность к лечению.

Сколько времени отводится на применение таргетных препаратов и оценку эффективности? Время – ключевой фактор в онкологии.

Есть строго определенные критерии, по которым врачи оценивают ответ на лечение, в первую очередь, на иммунную терапию. Часто бывает, что после 3 месяцев лечения на снимках заметно увеличение объема новообразования. Но это может быть доказательством ответа на терапию, и, значит, ее нужно продолжать. Через 3 месяца проводится еще одно исследование, и уже оно показывает явный ответ. Поэтому важно, чтобы у врача был достаточный опыт работы с таргетными препаратами, чтобы он мог все грамотно объяснить пациенту.

А как объяснить пациенту, что увеличение опухоли – это на самом деле хороший ответ на препараты?

В таких случаях это не рост опухоли, это воспаление тканей, связанное с лечением, для обозначения такой реакции в последнее время появился даже специальный термин – «ложное прогрессирование».

Какой прогноз вы даете пациентам, которым назначают таргетную терапию?

Важно понимать, что мы не увидим моментальный эффект, например, в случае иммунотерапии. Такое лечение усиливает защитные функции организма в целом, и он сам сможет бороться со вновь возникающими опухолевыми клетками. Поэтому выживаемость пациентов при иммунотерапии очень высокая. Однако прогноз в каждом случае индивидуален.

Вы прибыли в Россию из Испании. Вы можете отметить какие-либо особенности российских подходов в применении терапии?

В России используются те же таргетные препараты, что и в Европе, и в США, в том числе, в государственных клиниках. Здесь как частные, так и государственные клиники участвуют в международных проектах. В крупных городах врачи хорошо осведомлены обо всех тонкостях применения таргетных препаратов. Однако в городах с меньшим количеством жителей, возможно, у врачей значительно меньше опыта. В небольших клиниках таргетную терапию применяют реже, чем стоило бы.

Доктор Руиc-Эчарри имеет более чем 15-летний опыт работы в области медицинской онкологии в Европе и США.

Работал в ведущих онкологических центрах Испании (Онкологический институт Базельга, госпиталь Quirón, Барселона; Университетская клиника Валь д'Эброн, Барселона; Университетская клиника Лосано Блеса, Сарагоса). В течение четырех лет — профессор кафедры медицины Международного университета Каталонии, Барселона. Является консультантом по медицинской онкологии в университетских клиниках Англии (Бристольский Королевский Лазарет) и США (Медицинское братство, Гринсборо / Уинстон-Сейлем, Северная Каролина).

Занимается научными исследованиями в области лечения опухолей ЖКТ, рака предстательной железы, рака молочной железы. Автор нескольких десятков научных трудов и публикаций по онкологии в крупнейших международных изданиях.

Награжден за лучшее исследование XI Национальным собранием Испанского общества медицинской онкологии (SEOM).