Повреждения ДНК становятся основной причиной развития рака

Повреждения ДНК становятся основной причиной развития рака

Учёные выяснили механизмы мутаций, которые возникают в результате повреждений ДНК и становятся основной причиной развития рака. Статья c результатами работы вышла в журнале Nature Genetics.
 601 •
  0
18.12.2018

Принято считать, что подавляющее большинство мутаций — это результат неточного копирования ДНК, которое предшествует каждому клеточному делению. Эти предположения подкреплялись тем, что риск возникновения рака во многом связан с количеством клеточных делений и тем, что количество удвоений (митозов), которое проходит мужская половая клетка (сперматозоид) до момента своего окончательного формирования, пропорционально возрасту отца. Например, сперматозоид 18-летнего мужчины в процессе своего «созревания» претерпевает около 100 удвоений, а 50-летнего – около 800. С каждым удвоением количество ошибок в ДНК растёт и, как следствие, растёт количество мутаций в сперматозоиде.

«Мы решили зайти с другой стороны и оценить вклад второго механизма накопления мутаций, а именно повреждений ДНК, — комментирует исследование один из его авторов Владимир Сеплярский из Института проблем передачи информации имени А.А. Харкевича РАН и Гарвардской медицинской школы (США). — Для этого мы использовали следующий эффект: в клетке существует система репарации, то есть такая, которая чинит повреждения. Причем она работает только на той цепи ДНК, с которой считываются гены. Мы посмотрели, какие типы мутаций происходят на этих участках неожиданно редко, и таким образом получили возможность оценить количество мутаций, которые вызваны повреждениями ДНК».

Далее учёные посмотрели, что происходит с повреждённой ДНК в процессе деления клетки. Для этого они сравнили мутации на обеих цепях удваивающейся ДНК — лидирующей и отстающей. Оказалось, что те типы мутаций, которые связаны с повреждением ДНК, чаще происходят на отстающей цепи. Это верно как для мутаций, которые вызывают известные мутагены в ходе развития раковой опухоли (например, в результате воздействия табачного дыма при раке лёгких, ультрафиолета при меланоме и аристолохиевой кислоты при раке печени), так и для мутаций, передающихся по наследству. Таким образом, оказалось, что многие из мутаций, передающихся по наследству, вызываются не ошибками при удвоении ДНК, а повреждениями этой хрупкой молекулы.

Результат, полученный путём компьютерного анализа, авторы решили проверить экспериментально. Кроме того, оставался вопрос: если многие мутации вызываются повреждением ДНК, почему же число накопленных мутаций связано с числом удвоений клетки? Чтобы понять это, исследователи вместе с коллегами из Каролинского института (Швеция) провели эксперимент. Клеточную линию облучили ультрафиолетом, а затем в одном случае искусственно увеличили паузу до следующего деления на двое суток, а во втором — дали клеткам делиться нормально. Оказалось, что небольшая задержка уменьшила мутагенный эффект ультрафиолета в 30 раз. То есть повреждения ДНК превращаются в мутации только в том случае, если они произошли совсем незадолго до удвоения клетки. Эти результаты позволяют предположить, что мутации в раковых опухолях, вызванные мутагенами, накапливаются только в активно делящихся клетках. Благодаря этой гипотезе можно иначе трактовать взаимосвязь между количеством клеточных делений и числом накопленных мутаций.

«Меня давно интересовал вопрос, какова причина мутаций в зародышевой линии. Существовало предположение, что мутации, наследуемые от отца — это следствие неточностей репликации. В этой работе мы статистически показали, что существенную роль также играют повреждения ДНК. К сожалению, оценка вклада таких повреждений в мутагенез, которую мы получили сейчас, явно занижена, и мы ищем новые подходы для ее уточнения», — резюмирует Владимир Сеплярский.

Исследование того, как возникают наследственные мутации, имеет не только теоретическое значение. Понимание механизмов мутагенеза позволяет оценивать вероятность, и даже отчасти предсказывать мутации, которые приводят к появлению раковой опухоли и наследственным заболеваниям, и в перспективе, возможно, предотвращать их возникновение.


Источник: indicator.ru

Понравилась статья?
Поддержите нашу работу!
ToBeWell
Это социально-благотворительный проект, который работает за счет пожертвований неравнодушных граждан и наших партнеров
Подпишись на рассылку лучших статей
Будь в курсе всех событий

Актуальное

Главное

Партнеры

Все партнеры